【概述】
重症肌无力（ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ，ＭＧ）是乙酰胆碱受体抗体（ＡｃｈＲ－Ａｂ）介导的，细胞免疫依赖及补体参与者的神经—肌肉接头（ＮＭＪ）处传递障碍的自身免疫性疾病。病变主要累及ＮＭＪ突触后膜上乙酰胆碱受体（ａｃｙｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＣｈＲ）。临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，通常在活动后加重、休息后减轻，具有晨轻暮重等特点。ＭＧ在一般人群中发病率为（８～２０）／１０万，患病率约为５０／１０万。
【临床表现】
（一）临床特点
１．女性多于男性，各年龄组均可发病，自青年至４０岁间发病者，以女性居多；中年以上发病者，以男性多见。感染、妊娠和月经前、精神创伤、过度疲劳等可为诱因。奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺、青霉胺、普萘洛尔、苯妥英钠、锂、四环素及氨基糖苷类抗生素可使症状加剧，应避免使用。
２．临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，症状具有活动后加重、休息后减轻，早晨轻傍晚重的“晨轻暮重”特点。
３．首发症状常为眼外肌麻痹，出现非对称性眼肌麻痹和上睑下垂，斜视和复视，严重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，瞳孔光反射不受影响。１０岁以下患儿眼肌受累较为常见。
９０％以上的病例可见眼外肌麻痹；受累肌肉明显地局限于某一组，面肌受累表现面部皱纹减少、表情困难、闭眼和示齿无力；咀嚼肌受累使连续咀嚼困难，引起进食经常中断；延髓肌受累导致饮水呛咳、吞咽困难、声音嘶哑或讲话鼻音；颈肌受损时抬头困难。严重时发展为肢体无力，但很少单独出现，一般上肢重于下肢，近端重于远端。呼吸肌、膈肌受累出现咳嗽无力、呼吸困难，重症可因呼吸肌麻痹或继发吸入性肺炎导致死亡。偶有心肌受累引起突然死亡，平滑肌和**括约肌一般不受累。
４．胆碱酯酶抑制剂治疗有效，这是重症肌无力的一个重要临床特征。
５．临床检查可证实受累肌肉无力和易疲劳，肌无力不符合任何单一神经、神经根或中枢神经系统病变的分布。
６．起病隐袭，病程波动，缓解与复发交替，晚期患者休息后不能完全恢复，但重症患者肌无力不是持续进行性加重。少数患者可自然缓解，偶有进展较快者。
７．患者如急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能为危象。发生危象后如抢救不及时可危及患者生命，危象是ＭＧ常见的死因。
（二）临床分型
１．Ｏｓｓｅｒｍａｎ分型。有利于临床治疗分期和判断预后。
Ⅰ型：眼肌型（１５％～２０％），仅眼肌受累。对肾上腺糖皮质激素反应佳，预后好。
ⅡＡ型：轻度全身型（３０％），进展缓慢，无危象，从眼肌受累开始，逐渐波及四肢，无明显延髓肌受累，对药物敏感。
ⅡＢ型：中度全身型（２５％），骨骼肌和延髓肌严重受累，但无明显呼吸肌受累，无危象，药物敏感性欠佳。
Ⅲ型：重症急进型（１５％），发病急，常在首次症状出现数周至数月内达到高峰，胸腺瘤高发。可发生危象，药效差，常需气管切开或辅助呼吸，死亡率高。
Ⅳ型：迟发重症型（１０％），症状同Ⅲ型，从Ⅰ类发展为ⅡＡ、ⅡＢ型，经２年以上的进展期逐渐发展而来。
Ｖ型：肌萎缩型，少数患者肌无力伴肌萎缩。
２．少年型。指１４～１８岁起病的ＭＧ，多为单眼受累，部分患者伴吞咽困难。
３．儿童型
（１）新生儿ＭＧ：约１２％ＭＧ母亲的新生儿出现吸吮困难、哭声微弱和肢体无力，特别是呼吸功能不全的典型症状。生后４８小时内出现症状，持续数日至数周，逐渐改善，直至完全消失。母亲和患儿都能检出ＡＣＨＲ－ＡＢ，新生儿症状随抗体滴度降低而消失。严重呼吸功能不全患儿可用血浆置换治疗，以及呼吸机支持和营养维持。
（２）先天性ＭＧ：新生儿期通常无症状，婴儿期表现眼肌麻痹和肢体无力。患儿虽无重症肌无力，但其家族中有ＭＧ患者。
【辅助检查】
１．疲劳试验（亦称Ｊｏｌｌｙ试验）。目的是使受累肌肉重复运动造成疲劳，诱发并使重症肌无力的症状加重。如嘱患者反复做睁闭眼动作５０～１００次或持续上视数分钟，出现眼裂变小或眼睑下垂为阳性。有的患者在做十数次甚至数次即出现症状。此外还可于仰卧位做连续的抬头动作，出现不能抬头亦为阳性。
２．冰块试验。有人建议将冰块置于眼睑部位２～５ｍｉｎ后，如下垂的上睑明显好转，则有诊断价值。这种方法简便易行，无不良反应，可作为初筛试验。
３．药物试验。主要包括以下两种。
１）腾喜龙（Ｔｅｎｓｉｌｏｎ）试验。先给试验量２ｍｇ，如３０ｓ后仍无不适，则接着可加至８ｍｇ。３０～６０ｓ内对无力的肌肉有明显的改善作用，２～３ｍｉｎ后作用消退。至少应观察两组表现无力的肌肉，因为反应可能有差异。如果对癔症患者检查没有恶化迹象时，应采用双盲法用盐水对照检查。对未治疗的患者可在门诊做诊断检查，令患者仰卧，有一个助手充分备齐复苏设备。偶尔可出现心动过缓和低血压，但可用阿托品（０．６ｍｇ肌注）反转。
在检查前给阿托品可避免发生这种作用。其他毒蕈碱的不良反应常见但无足轻重，包括：流泪、流涎、出汗、小瞳孔、苍白，呕吐并不常见；眼睑肌自发性收缩和面部潮红也可出现。在Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ综合征，本试验不一定为阳性。在多发性肌炎和运动神经元疾病的检查结果也往往是模糊不定的。
２）新斯的明试验。较腾喜龙试验来得慢。用甲基硫酸新斯的明０．５～１ｍｇ肌注，如３０ｍｉｎ症状改善则为阳性，可持续２ｈ；阿托品０．４ｍｇ肌注可拮抗流涎增多、腹泻和恶心等毒蕈碱样反应。
４．肌电图。肌电图常有助于诊断，但若患者正服用抗胆碱酯酶剂则可能造成误导，应在停用胆碱酯酶抑制剂１７ｈ后检查，神经重复电刺激实验，低频衰减１０％以上为阳性。对肌肉（并不一定有无力表现）进行重复运动神经刺激期间的运动诱发电位时可出现衰减（ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ）反应。在Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ综合征，则出现一种增大的反应，这种增大反应也可在自主收缩后见到。
５．抗乙酰胆碱受体抗体。这些抗体能提供最好的诊断依据，可在８０％以上的重症肌无力患者血清中发现，对重症肌无力几乎是特异性的。在某些程度上，抗体的水平与临床严重程度相关。有临床重症肌无力而抗体则持续阴性，患者多为轻症或患病早期，或仅为眼肌型，或为先天性肌无力或为Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ肌无力综合征。这些抗体偶尔也可发现于患者的无重症肌无力表现的一级亲属中以及非肌无力的胸腺瘤患者；在青霉胺治疗期间和有其他特异抗体的患者，特别是在甲状腺。低的滴度可发生于运动神经元病。胸腺肿瘤ＡｃｈＲａｂ滴度明显高于胸腺增生病例，抗体滴度与胸腺病理关系呈肿瘤＞萎缩或正常＞增生。ＡｃｈＲａｂ和ＰｒＭａｂ高度相关。
６．抗心肌抗体。应用免疫荧光技术，测定重症肌无力患者，健康者及其他疾病患者血清抗心肌抗体。发现伴胸腺瘤ＭＧ患者的抗心肌抗体阳性率可为９１．３％，而不伴胸腺瘤ＭＧ患者的阳性率仅为１８．５％，伴心电图异常的ＭＧ患者抗心肌抗体阳性率为７６．５％，而不伴心电图异常者阳性率仅为３０％。
７．其他血清抗体。也可发现于特别是在有胸腺瘤时直接抗骨骼肌的抗体。有时有抗核抗体因子滴度增加，发现抗甲状腺素抗体和抗胃抗体。
８．胸部平片及纵隔断层，最好行ＣＴ扫描，主要确定有无胸腺瘤。
【诊断常规】
（一）诊断要点
根据病变主要侵犯骨骼肌、症状的波动性及晨轻暮重特点、服用抗胆碱酯酶药物有效、神经重复电刺激实验、疲劳试验、ＡＣＨＲ－ＡＢ滴度测定等通常可确诊。
（二）鉴别诊断
临床需要与以下疾病鉴别：
１．Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ肌无力综合征。与ＭＧ的鉴别要点如表５－３。
２．肉毒杆菌中毒、有机磷中毒、蛇咬伤。引起神经—肌肉传递障碍，用新斯的明或腾喜龙后症状也会改善，但这些疾病都有明确的病史。肉毒杆菌毒素作用在突触前膜影响ＮＭＪ传递功能，出现骨骼肌瘫痪，应及时给予盐酸胍治疗，静注葡萄糖和生理盐水。
３．肌萎缩。侧索硬化、进行性肌营养不良的肌无力伴延髓麻痹，甲亢或神经引起肌无力等。
【治疗常规】
１．胆碱酯酶抑制剂。主要药物是溴吡斯的明（Ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅｂｒｏｍｉｄｅ），剂量为６０ｍｇ，口服，每日３次。可根据患者症状确定个体化剂量，若患者吞咽困难可在餐前３０ｍｉｎ服药，如晨起行走无力可起床前服长效溴吡斯的明１８０ｍｇ。
表５－３ ＭＧ与Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ综合征的鉴别要点ＭＧ Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ病变性质及部位 自身免疫病，突触后膜ＡＣＨＲ病变导致ＮＭＪ
传递障碍
自身免疫病，累及胆碱能
突触前膜电压依赖性钙通道
患者性别 女性居多 男性居多
伴发疾病 其他自身免疫病 癌症，如肺癌临床特点 眼外肌、延髓肌受累，全身性骨骼肌波动性肌
无力，活动后加重、休
息后减轻，晨轻暮重
四肢肌无力为主，下肢症
状重，脑神经支配肌不受累
或轻
疲劳试验是特征性 （＋） 短暂用力后肌力增强、持续
表现 收缩后又呈病态疲劳
Ｔｅｎｓｉｌｏｎ试验 （＋） 可呈（＋），但不明显低频、高频重复电
刺激
波幅均降低，低频更
明显
低频使波幅降低，高频可
使波幅增高
血清ＡＣＨＲ－ＡＢ
水平
增高 不增高
治疗 抗胆碱酯酶药有效 抗胆碱酯酶药无效、盐酸胍有效
２．皮质类固醇。适用于抗胆碱酯酶药反应较差并已行胸腺切除者。由于用药早期肌无力症状可能加重，患者最初用药时应住院治疗，用药剂量及疗程应根据患者具体情况做个体化处理。
①大剂量泼尼松。开始口服每日６０～８０ｍｇ，症状好转时可逐渐减量至相对低的维持量，隔日服５～１５ｍｇ，隔日用药可减轻不良反应，通常１个月内症状改善，常于数月后疗效达高峰。
②甲基泼尼松冲击疗法。反复发生危象或大剂量泼尼松不能缓解的病例可试用，每日１ｇ，连用３～５ｄ。如１个疗程不能取得满意疗效，隔２周可再重复１个疗程，治疗２～３个疗程。应注意皮质类固醇不良反应，如Ｃｕｓｈｉｎｇ综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等。
３．免疫抑制剂。严重的或进展型病例尽管做了胸腺切除术，并用抗胆碱酯酶药症状改善不明显者可试用硫唑嘌呤（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）；小剂量皮质类固醇未见持续疗效的患者也可用硫唑嘌呤替代大剂量皮质类固醇；常用剂量为２～３ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），最初自小剂量１ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）开始。需注意骨髓抑制和易感染，应定期检查血象和肝、肾功能，白细胞低于３×１０９／Ｌ应停用；骁悉（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏ－ｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）可选择性抑制Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞增生，每次１ｇ，口服，每日２次。
４．血浆置换。用于病情急骤恶化或肌无力危象患者可暂时改善症状，或胸腺切除术前处理，避免或改善术后呼吸危象。疗效持续数日或数月。该法安全，但费用昂贵。
５．免疫球蛋白。通常剂量为０．４ｇ／（ｋｇ·ｄ），静脉滴注，连用３～５ｄ，用于各种类型危象。不良反应可有头痛、感冒样症状，１～２ｄ内可缓解。
６．胸腺切除。６０岁以下的ＭＧ患者可行胸腺切除术，适用于全身型ＭＧ包括老年患者，通常可使症状改善或缓解，但疗效常在数月或数年后显现。
７．危象的处理
（１）肌无力危象（ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃｃｒｉｓｉｓ）：最常见，常因抗胆碱酯酶药量不足引起，注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻。应加大抗胆碱酯酶药的剂量。
（２）胆碱能危象（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｃｒｉｓｉｓ）：抗胆碱酯酶药过量可导致肌无力加重，出现肌束震颤及毒蕈碱样反应，腾喜龙静脉注射无效或加重，应立即停用抗胆碱酯酶药，待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法。
（３）反拗危象（ｂｒｉｔｔｌｅｃｒｉｓｉｓ）：抗胆碱酯酶药不敏感所致。
腾喜龙试验无反应。应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法。危象是ＭＧ急症，死亡率为１５．４％～５０％，一旦发生，急需抢救。处理原则是：保持呼吸道通畅，出现呼吸肌麻痹，应立即气管切开，用人工呼吸器辅助呼吸，严格无菌操作；积极控制感染，选择有效、足量和对神经肌肉接头无阻滞的抗生素；糖皮质类固醇激素，选用大剂量甲基泼尼松龙或地塞米松，症状改善后逐渐减量；血浆置换。
８．ＭＧ禁用或慎用的药物。奎宁、奎尼丁、吗啡、普鲁卡因胺、青霉胺、普萘洛尔、苯妥英钠、锂、四环素及氨基糖苷类抗生素，应避免使用。地西泮等镇静剂对于呼吸衰竭患者应慎用。